摘 要

　　微流控芯片是生物芯片中最受關(guān)注的一類(lèi)，在生物醫學(xué)中有著(zhù)廣泛的應用。在微流控芯片的制備技術(shù)中，高分子聚合物是最合適的基片材料，其制備過(guò)程一般采用熱壓印、模塑及注塑成形方法將陽(yáng)模的微結構復制到聚合物基片上。目前所采用的陽(yáng)模如電鑄鎳模、硅模、SU-8 模及陽(yáng)極氧化鋁模等存在生產(chǎn)耗時(shí)長(cháng)、材質(zhì)易碎、使用壽命低等諸多問(wèn)題。而非晶合金的優(yōu)異力學(xué)性能，化學(xué)性能及過(guò)冷液態(tài)區的超塑性，使其不僅具有高強度、高硬度、良好的耐腐蝕、耐磨性，且具有優(yōu)異的成形性能。將其作為高分子聚合物成形陽(yáng)模，將能解決現有模具存在的諸多問(wèn)題。

　　本研究瞄準生物芯片應用市場(chǎng)，首先設計出具有微流槽結構的微型模尺寸圖，然后加工掩膜版，并利用在硅表面干法蝕刻出陰母模。采用銅模吸鑄法制得Zr35Ti30Be26.75Cu8.25塊體非晶合金，并進(jìn)行熱力學(xué)及結構表征。采用熱壓成形的方法在 370℃、1×10-3s-1條件下熱壓成形 Zr35Ti30Be26.75Cu8.25非晶合金，獲得結構完整的非晶合金微流槽模具。采用 SEM 對非晶合金與硅模的界面進(jìn)行微觀(guān)分析，發(fā)現沒(méi)有任何明顯間隙存在。采用 DEFORD-3D 軟件對熱壓成形過(guò)程進(jìn)行模擬。并采利用Hagen-Poiseuille 理論進(jìn)行計算。獲得與實(shí)驗結果一致的理論結果：在此熱壓成形條件下，較低的成形應力就可以實(shí)現非晶合金微流槽模具的精密復制。

　　考慮到溫度和應變速率是影響非晶合金熱壓成形時(shí)材料的流動(dòng)特性的主要因素。本文接下來(lái)研究了 Zr35 Ti30 Be26.75 Cu8.25塊體非晶合金在不同溫度和應變速率下單軸壓縮變形行為，結果發(fā)現，在一定溫度下，隨著(zhù)應變速率的增加，Zr35 Ti30 Be26.75 Cu8.25非晶合金的流動(dòng)特性出現了由牛頓流變非牛頓流變的轉變。在相同的溫度和應變速率下，本研究對 Zr35 Ti30 Be26.75 Cu8.25非晶合金進(jìn)行熱壓成形，采用SEM 對成形后微流槽模具的完整性和成形高度進(jìn)行分析，獲得非晶合金的流動(dòng)特性與成形能力之間的關(guān)系。并采用 DEFORD-3D 軟件對不同流動(dòng)特性下的熱壓成形進(jìn)行模擬，得到與實(shí)驗一致的結果：非晶合金在牛頓流變狀態(tài)下具有較好的微成形能力，但非牛頓流變不利于成形。

　　考慮到模具尺寸增大將可能對熱壓成形工藝及成形件質(zhì)量造成影響。本文最后對大尺寸微陣列模具分別在常規熱壓、熱壓成形時(shí)保壓和增加夾具對材料流動(dòng)進(jìn)行約束三種條件下的成形能力進(jìn)行了研究。結果發(fā)現：增加邊框約束并進(jìn)行保壓時(shí)，可以成形出結構完整的微陣列模具。

　　關(guān)鍵詞：非晶合金；過(guò)冷液態(tài)區；超塑性；微成形；精密復制；

Abstract

　　Microfluidic chip is one of the most studied in biochips, which has aroused increasing interest in biological and medical sciences. In the progress of this technology, polymers have been proven to be the most suitable substrate materials for microfluidic devices. Such polymer devices are often fabricated by replicating a master mould through hot embossing, casting or injection moulding methods. Currently, various materials such as electroformed nickel, silicon, SU-8 and anodic aluminum oxide (AAO) have been used for the thermo-mechanical replication of polymers. However, there were some problems.

　　For example, the production process is time consuming, brittle, low life. Bulk metallic glass has superior properties, such as high strength and hardness, high Young’s modulus, high corrosion and wears resistance. If the bulk amorphous alloys as a master mold, it will be one of the most important ways to solve these problems.

　　In this work, we design a microchannel pattern for the application of biochip, which has been obtained by dry etching. The Zr35 Ti30 Be26.75 Cu8.25bulk metallic glass, which has been prepared by copper mold casting, has been hot-embossed on the silicon master mould under a appropriate condition (temperature:370℃、strain rate:1×10 -3 s -1 ). The cross section of the hot-embossed topography was observed by scanning electron microscopy (SEM), and the results revealed that there is no discernible gap at the interface between the silicon and the metallic glass. The simulations were performed using commercial software DEFORM 3D to reveal the micro-scale hot-embossing process. The theoretically forming pressure and the maximum filling length were calculated according to the Hagen-Poiseuille law. Both experimental and theoretical results demonstrated that the microchannel features can be accurately replicated under the hot-embossed conditions with a low flow stress.

　　As we know that both temperature and strain rate significantly affect the flow characteristics of the material in the hot-embossing process. So, the uniaxial compression deformation behaviors of Zr35 Ti30 Be26.75 Cu8.25bulk metallic glass under different temperature and strain rates have been studied. The result show that there exists flow characteristics change from Newtonian flow to Non- Newtonian flow at a certaintemperature with the strain rate increase. The Zr 35 Ti30 Be26.75 Cu8.25bulk metallic glass microchannel mould has been fabricated through hot embossing under the corresponding temperature and strain rates. The simulations were performed using commercial software DEFORM 3D to reveal the micro-scale hot-embossing process at different rheological state. Both experimental and simulation results demonstrated that BMGs have better micro-formability in Newtonian flow.Finally, the effect of holding pressure and constraints to the formability in the large-size micro-array hot-embossing has been studied in this thesis. It has been found that the large-size micro-array can be fabricated when compelled after increasing holding pressure and constraints.

　　Key words: Metallic glass; Supercooled liquid region; Superplastic; Microforming;Precision replication

　　生物芯片[1]

　　是指通過(guò)微加工和微電子技術(shù)在固相基質(zhì)表面構建微型生物化學(xué)分析系統，用來(lái)實(shí)現對蛋白質(zhì)、核酸、細胞和其他生物分子等進(jìn)行準確、快速、高通量檢測。隨著(zhù)微機電加工技術(shù)的發(fā)展，生物芯片的應用得以迅速發(fā)展，尤其在生物醫學(xué)領(lǐng)域的應用。生物芯片一般分為：基因芯片、蛋白質(zhì)芯片、芯片實(shí)驗室。其中基因芯片和蛋白質(zhì)芯片是發(fā)展較成熟的且較早應用的，芯片實(shí)驗室的出現較晚，但其將是生物芯片發(fā)展的最終目標，尤其是芯片實(shí)驗室中微流控芯片的發(fā)展。

　　基因芯片是通過(guò)將待測樣品與芯片中已知堿基DNA片段進(jìn)行互補雜交，從而來(lái)確定基因表達的量和性質(zhì)。已經(jīng)在基因表達、基因突變檢測、DNA測序、病毒檢測、指紋圖譜等方面進(jìn)行應用。如Guo[2]

　　等利用結合在玻片上的等位基因特異性寡核苷酸芯片建立了簡(jiǎn)單快速的基因多態(tài)性分析方法；Mayanil[3]

　　等利用寡核苷酸芯片發(fā)現了Pax3基因的下游作用靶基因；Dooley[4]等利用微陣列從完整厚度病理標本中鑒定了炎癥性腸病的潛在生物標記。蛋白質(zhì)芯片應用原理是基于蛋白質(zhì)分子間、蛋白質(zhì)分子與小分子間的相互作用，可應用于蛋白質(zhì)差異表達、蛋白質(zhì)檢測、蛋白質(zhì)修飾、抗體檢測、疾病診斷、細胞型分類(lèi)等方面。Bulyk[5]等建立了雙鏈寡核苷酸芯片，可進(jìn)行DNA結合蛋白質(zhì)的特性與鑒定的研究；Tomlison[6]等發(fā)展了一種抗體微陣列技術(shù)，可以高通量篩選重組抗體；Austen B[7]研究小組發(fā)展了一種能夠定量檢測體液或組織提取液中的β-淀粉多肽的方法；Rowe[8]等開(kāi)發(fā)了一種以熒光為基礎的微陣列免疫傳感器，可用于生理水平細菌和蛋白霉素的檢測。

　　芯片實(shí)驗室是一個(gè)跨學(xué)科的新領(lǐng)域，實(shí)現化學(xué)分析系統從試樣處理到檢測的整體微型化、自動(dòng)化、集成化與便攜化。其中微流控芯片[9]是以微通道為形成網(wǎng)絡(luò )，控制流體貫穿整芯片系統。其在藥物篩選、臨床診斷、干細胞研究等方面有重要應用。

　　Cabrera和Yager[10]建立了一種利用區帶電泳和等電聚焦在無(wú)載體溶液中進(jìn)行細菌濃縮的方法；Sato[11]等基于夾心免疫分析法制備出了一種可以用在臨床診斷的微流控裝置，該裝置系統使用3個(gè)抗體和一個(gè)配有熱鏡頭的顯微鏡來(lái)進(jìn)行檢測。同為了避免血清樣品中蛋白質(zhì)的吸附，裝置中采用了生物相容的聚合物來(lái)涂覆石英芯片的微通道。

　　正是由于生物芯片具有以上特點(diǎn)，因此在醫學(xué)領(lǐng)域具有廣泛應用前景，并已引起了國際社會(huì )的關(guān)注和重視，世界各國紛紛投入對生物芯片的研發(fā)，如美國在1998年就率先啟動(dòng)了生物芯片計劃。隨著(zhù)研發(fā)的進(jìn)行，生物芯片商業(yè)化的實(shí)現也逐漸推進(jìn)。國內外興起許多生物芯片生公司。表1-1 列舉了國內外一些進(jìn)行生物芯片研究的公司及其主要研究方向。

　　隨著(zhù)世界各國在生物芯片領(lǐng)域的大量投資和深入研究，生物芯片得以迅猛發(fā)展。但生物芯片的發(fā)展是以芯片制備方法和技術(shù)的改進(jìn)為動(dòng)力的。對不同類(lèi)型的生物芯片，其制備方法不盡相同，如：

　　基因芯片和蛋白質(zhì)芯片來(lái)說(shuō)主要采用原位合成[12 ,13]和預合成后點(diǎn)樣[14,15]。原位合成利用光引導合成技術(shù)，適用于寡核苷酸和寡肽的合成。預合成后點(diǎn)樣是將提取或合成好的寡核苷酸、寡肽、蛋白質(zhì)或 DNA 片段通過(guò)點(diǎn)樣機直接點(diǎn)在芯片上。

　　芯片實(shí)驗室的制備，以微流控芯片為例，其制備過(guò)程主要包括材料選擇、微結構設計、微加工及表面修飾等步驟。目前作為微流控芯片的材料主要有單晶硅片、石英、玻璃、有機高分子聚合物（如，聚甲基丙烯酸甲酯：PMMA；聚二甲基硅氧烷：PDMS；聚碳酸酯：PC）。其中單晶硅、石英、玻璃芯片主要采用光刻和蝕刻技術(shù)進(jìn)行微加工，基本過(guò)程包括涂膠、曝光、顯影、腐蝕和去膠等步驟。而有機高分子聚合物材質(zhì)的芯片制作技術(shù)不同于玻璃類(lèi)芯片，主要有模塑法、注塑法、LIGA法、熱壓法、軟蝕刻等。

　　模塑法[16]主要是針對高分子聚合物材質(zhì)的芯片制作，它的制作過(guò)程一般是：先采用光刻和刻蝕的方法制出陽(yáng)模，然后再澆注液態(tài)的高分子聚合物材料，最后將固化的高分子聚合物材料與陽(yáng)模剝離，從而得到具有微通道的芯片。

　　注塑法[17]過(guò)程是先將原料置于注射機中，然后將原料加熱至熔融溫度，讓其成為流體，最后將其壓入設計有一定結構的模型中，待冷卻后脫模得到芯片。其對模具的要求高，模具制作工藝復雜，周期較長(cháng)。

　　LIGA 技術(shù)[18]由是先采用光刻，將掩膜板上的設計圖案轉移至光刻膠上，然后電鍍，是將光刻得到的光刻膠圖形上的間隙用金屬填充，從而形成與光刻膠圖形凹凸互補的金屬凹凸版圖，再將基底材料和光刻膠除掉，就可以得到鑄塑用的金屬模具，將高分子聚合物注入得到的金屬模具腔體內，硬化后就得到與掩膜結構相同的高分子聚合物芯片。通最常用的塑鑄材料是聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。LIGA 技術(shù)對設備要求很高，生產(chǎn)費用昂貴。

　　熱壓法是一種應用廣泛的快速復制微結構的芯片制作技術(shù)，其過(guò)程是將聚合物基片與模具對準加熱并施加一定壓力得到具有微觀(guān)結構的芯片。與其他制備方法相比，熱壓法具有工藝簡(jiǎn)練，設備簡(jiǎn)單，操作方便，成本較低等優(yōu)點(diǎn)，適合進(jìn)行大批量生產(chǎn)。如：Martynova[19]等人利用 50?m 金屬絲為陽(yáng)模具，在聚甲基丙烯酸甲酯的軟化溫度以上熱壓成形得到 PMMA 微通道；Elders[20]等人通過(guò)干法蝕刻制得含有微凸起通道的蝕刻硅模，然后利用硅模進(jìn)行電鑄金屬模具或壓印成形聚合物。

非晶合金在不同溫度

非晶合金

各條件下微流槽成形高度曲線(xiàn)圖

各個(gè)條件成形時(shí)的真實(shí)應力-應變曲線(xiàn)及應變敏感指數圖

非晶合金在牛頓流變

應變速率分別

目 錄

　　摘 要
　　Abstract
　　1 緒 論
　　　　1.1 生物芯片概述
　　　　1.2 非晶合金熱塑性微成形的國內外動(dòng)態(tài)分析
　　　　1.3 本文的主要研究?jì)热?br /> 　　2 生物芯片的結構設計、硅模加工及樣品制備
　　　　2.1 生物芯片微結構的設計
　　　　2.2 硅模加工
　　　　2.3 非晶合金樣品制備
　　3 非晶合金微流槽模具的精密復制
　　　　3.1 引言
　　　　3.2 實(shí)驗方法
　　　　3.3 結果及討論
　　　　3.4 本章小結
　　4 微成形過(guò)程中材料的流動(dòng)特征與成形能力研究
　　　　4.1 引言
　　　　4.2 實(shí)驗方法
　　　　4.3 結果及討論
　　　　4.4 本章小結
　　5 大尺寸非晶合金陣列模具的熱壓印成形
　　　　5.1 實(shí)驗方法
　　　　5.2 保壓對非晶合金陣列模具熱壓印成形的影響
　　　　5.3 夾具對非晶合金陣列模具熱壓印成形的影響
　　　　5.4 尚存問(wèn)題及可能解決辦法
　　6 全文總結與展望
　　　　6.1 全文總結
　　　　6.2 工作展望
　　致 謝
　　參考文獻
　　附錄 攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表的論文和專(zhuān)利

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