摘要：目的：為臨床藥學(xué)人員開(kāi)展精準化藥物治療提供參考模式。方法：介紹精準醫療、精準化藥物治療的內涵及其特征， 并根據本團隊長(cháng)期的理論研究和臨床實(shí)踐， 對精準化藥物治療的實(shí)現途徑進(jìn)行思考和探討。結果與結論：通過(guò)關(guān)鍵技術(shù)體系的建立可以實(shí)現精準藥學(xué)服務(wù)， 有效地為患者提供最佳的給藥方案， 包括治療藥物的選擇、藥物療效的早期預測、藥物治療的安全性預警。
關(guān)鍵詞：精準化藥物治療； 藥物基因組學(xué)； 生物標志物； 治療藥物監測；
精準醫療是以個(gè)體化醫療為基礎， 隨著(zhù)基因測序技術(shù)快速進(jìn)步以及生物信息與大數據的交叉應用而發(fā)展起來(lái)的新型醫學(xué)概念與醫學(xué)模式[1].其本質(zhì)是以基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等技術(shù)為基礎， 基于個(gè)體基因差異性、社會(huì )環(huán)境和生活方式等不同， 通過(guò)疾病生物標志物在大樣本人群中的分析與鑒定、驗證與應用， 從而精確尋找疾病的原因和治療的靶向甚至預防的手段。其最終目標是實(shí)現對患者進(jìn)行個(gè)體化精準治療， 提高疾病診治與預防的效益[2].
精準化藥物治療是精準醫療的重要組成部分。在精準化藥物治療出現之前， 個(gè)體化藥物治療的概念應用更為廣泛， 并且藥物基因組學(xué)導向的治療方案設計普遍被認為是個(gè)體化藥物治療的最佳實(shí)踐。這是因為諸多藥物的體內過(guò)程與基因多態(tài)性密切關(guān)聯(lián)， 探索基因型與藥物反應之間的關(guān)系具有深遠的臨床診斷價(jià)值， 進(jìn)而為臨床醫師解決“藥物治療方案的選擇、藥物療效的早期預測、藥物治療的安全性預警”三方面重要問(wèn)題提供合理參考[3].然而， 疾病的復雜情況， 患者的復雜用藥都可以成為治療決策中的潛在的障礙和風(fēng)險評估點(diǎn)， 影響藥物個(gè)體差異的因素除了遺傳因素以外， 還有生理、病理、環(huán)境及合并用藥因素等等， 這些對藥物的處置過(guò)程會(huì )產(chǎn)生不同的影響。因此， 精準化藥物治療不應局限于關(guān)注基因組學(xué)導向的藥物效應， 應該全面考察藥物與機體的相互作用：一方面， 通過(guò)組學(xué)技術(shù)研究機體受藥物干預后的不同狀態(tài)下的基因、代謝物、蛋白等生物標志物， 用于評估藥物療效和安全性；另一方面， 通過(guò)研究藥物在體內的吸收分布代謝排泄過(guò)程， 有助于了解群體、個(gè)體對于藥物的處置特點(diǎn)， 繼而與臨床效應的相關(guān)性展開(kāi)研究獲得影響藥物作用的關(guān)鍵臨床特征。
1 藥物基因組學(xué)對于精準化藥物治療的意義和應用探索
1.1 藥物基因組學(xué)技術(shù)臨床開(kāi)展的意義
藥物基因組學(xué) （pharmacogenomics） 是綜合藥理學(xué)和遺傳學(xué)、研究個(gè)體基因遺傳因素如何影響機體對藥物反應的交叉學(xué)科， 主要研究基因結構多態(tài)性與不同藥物反應之間關(guān)系， 解釋由于個(gè)體之間差異所表現出藥物的不同治療效果， 趨向于用藥個(gè)性化。作為公認落地最早的“個(gè)體化分子診療技術(shù)”, 藥物基因組學(xué)技術(shù)在臨床實(shí)踐的道路上愈發(fā)規范， 目前已成為指導臨床個(gè)體化用藥、評估嚴重藥物不良反應發(fā)生風(fēng)險、指導新藥研發(fā)和評價(jià)新藥的重要工具。美國食品藥品監督管理局 （Food and Drug Administration, FDA） 于2013年1月發(fā)布了《臨床藥物基因組學(xué)指導原則：早期臨床研究的上市前評價(jià)和對藥品說(shuō)明書(shū)的建議》， 旨在為制藥工業(yè)界和其他從事新藥研發(fā)團體在評價(jià)人體基因組的變異如何影響藥物的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、有效性或安全性方面提供幫助， 強調了相關(guān)基因檢測的必要性[4,5].FDA網(wǎng)站目前已經(jīng)列出大約200多個(gè)藥物基因位點(diǎn)的多態(tài)性與藥物療效和安全性相關(guān)的信息， 并且這些基因差異的信息也已經(jīng)寫(xiě)入美國的藥品說(shuō)明書(shū)中， 國內則只有部分藥物在藥品說(shuō)明書(shū)中具有相關(guān)信息。值得注意的是， 臨床藥物基因組學(xué)實(shí)施聯(lián)盟 （Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium） 提供了相關(guān)指導原則， 為將實(shí)驗室的基因檢測結果應用到臨床實(shí)踐提供依據， 這些原則可以從藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)知識庫 （Pharmacogenetics and Pharmacogenomics Knowledge Base） 網(wǎng)站獲得 （https://www.pharmgkb.org/） .
我國國家衛生計生委醫政醫管局于2015年發(fā)布了2個(gè)相關(guān)指南[6], 旨在積極推廣、規范并提高藥物基因組學(xué)的臨床實(shí)踐水平。尤其是在腫瘤藥物的臨床應用方面， 由于藥物體內代謝、轉運及藥物作用靶點(diǎn)基因的遺傳變異及其表達水平的變化可影響藥物的體內濃度和敏感性， 導致藥物反應性個(gè)體差異， 因此在腫瘤藥物治療過(guò)程中， 增加遺傳檢測等藥物基因組學(xué)相關(guān)項目， 有助于推進(jìn)腫瘤治療向遺傳和基因組水平的精準分型和管理方向發(fā)展。
1.2 我院的藥物基因組學(xué)技術(shù)特色及研究實(shí)例
我院于2012年建立了個(gè)體化藥物分子診斷實(shí)驗室， 經(jīng)不斷實(shí)踐摸索， 形成了基因檢測-相關(guān)性分析-個(gè)體化用藥建議的一站式服務(wù)平臺， 即個(gè)體化藥物治療臨床服務(wù)體系， 見(jiàn)圖1.臨床藥師通過(guò)該平臺和臨床醫師共同合作， 建立患者的藥物治療檔案， 根據藥物代謝酶和靶點(diǎn)基因檢測結果， 為患者選擇合適的藥物和給藥劑量， 實(shí)現精準化藥物治療， 從而提高藥物治療的有效性和安全性， 防止嚴重藥物不良反應的發(fā)生。例如， 化療藥物伊立替康主要用于晚期或轉移性結直腸癌、肺癌、宮頸癌、卵巢癌等細胞內惡性腫瘤的治療， 該藥物在肝內由羧酸酯酶轉化為活性代謝產(chǎn)物SN-38產(chǎn)生抗腫瘤作用， 再由尿苷二磷酸葡萄糖醛酰轉移酶1A1 （UGT1A1） 滅活為無(wú)活性代謝產(chǎn)物SN-38G排出體外， 該滅活途徑是SN38的主要解毒途徑。文獻報道UGT1A1*6和*28野生型患者使用伊立替康治療結直腸癌的獲益明顯優(yōu)于雙點(diǎn)突變型， 雙點(diǎn)突變患者的SN-38濃度及血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積明顯升高， 增加不良反應發(fā)生的風(fēng)險[7].因此UGT1A1基因型與伊立替康毒性關(guān)系密切。我院1名結腸癌患者， 經(jīng)基因檢測-相關(guān)性分析-個(gè)體化用藥建議服務(wù)平臺實(shí)踐， 其UGT1A1*6和UGT1A1*28基因均為野生型， 表明可以耐受較高劑量的伊立替康， 臨床藥師即協(xié)助主治醫師將該患者的伊立替康化療初始用量從260 mg增加到440 mg, 后期隨訪(fǎng)證實(shí)， 該患者順利接受6個(gè)療程治療， 無(wú)進(jìn)展生存期約為4.5個(gè)月， 且化療期間未出現嚴重不良反應[8].當然， 依據藥物基因組學(xué)指導臨床精準化用藥在其他醫院也有成功案例[9-10].
此外， 藥物基因組學(xué)技術(shù)平臺還可以應用在新藥臨床研究的環(huán)節中， 對精準化藥物治療起到很好的前置引導作用。目前大多數抗腫瘤新藥研發(fā)過(guò)程中基因生物標志物尚未完全發(fā)現， 因此可將基因主導的臨床試驗設計與生物標志物篩選相結合， 邊研究邊臨床測試， 以加速臨床新模型的測試， 這種方法在大部分醫院也已經(jīng)取得了一定的成效。大多數臨床研究通過(guò)開(kāi)展基于代謝酶、效應靶點(diǎn)等基因型的分組臨床試驗， 完成藥物的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)與基因多態(tài)性關(guān)聯(lián)分析， 促進(jìn)治療新藥的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。
2 生物標志物的發(fā)現、驗證和確認的研究流程以及關(guān)鍵技術(shù)
2.1 生物標志物的特征及基于組學(xué)技術(shù)發(fā)現生物標志物的研究策略
生物標志物 （biomarker） 是指可以標記系統、器官、組織、細胞及亞細胞結構或功能的改變或可能發(fā)生的改變的生化指標， 具有非常廣泛的用途。生物標志物可用于疾病診斷、判斷疾病分期或者用來(lái)評價(jià)新藥或新療法在目標人群中的安全性及有效性。在精準治療的背景下， 目前對于疾病診斷、藥物效應預測的指標不能滿(mǎn)足人類(lèi)健康的追求。隨著(zhù)基因組學(xué)、代謝組學(xué)和蛋白組學(xué)的興起， 一系列基因、代謝物和蛋白質(zhì)生物標志物應運而生[11-13], 這些生物標志物除了可以對疾病的診斷、觀(guān)察和預后具有指示功能， 還廣泛用于藥物的有效性和毒性篩選， 成為藥物效應選擇的生物標志物， 有助于精準化藥物治療方案的制定。
具體來(lái)說(shuō)， 生物標志物的發(fā)現、評價(jià)完整的系統流程如下： （1） 發(fā)現 （discovery） 階段。通過(guò)比較生物樣本的不同疾病狀態(tài)， 采用各組學(xué)技術(shù)相對應的研究手段， 獲得有差異的基因、蛋白或代謝物， 這一類(lèi)稱(chēng)為備選生物標志物。 （2） 評價(jià) （evaluation） 或驗證 （verification） 階段。對備選生物標志物進(jìn)行準確定量分析， 在新的樣本集中開(kāi)展小規模到大規模的回顧性或/和前瞻性研究， 證實(shí)所選取的生物標志物能夠對藥物療效進(jìn)行預測、疾病進(jìn)行有效的早期診斷， 從而體現早期生物標志物研究的意義， 開(kāi)展初步的評價(jià)；同時(shí)需要通過(guò)體內外模型實(shí)驗對標志物的生物學(xué)意義進(jìn)行探索和確認， 肯定其具有生物學(xué)價(jià)值。 （3） 確認 （validation） 階段。需要在建立生物標志物準確定量分析方法、明確臨床指示功能的基礎上， 通過(guò)多中心研究以評估其可重復性及通用性， 驗證生物標志物對于臨床前疾病的診斷能力， 藥物治療的評價(jià)能力以及檢測成本效益， 最終為臨床提供出簡(jiǎn)單、無(wú)傷害性、理想的診斷標準， 體現生物標志物的意義[14-15].
由此可見(jiàn)， 基于組學(xué)技術(shù)進(jìn)行生物標志物的開(kāi)發(fā)， 發(fā)現階段是最重要、最基礎的階段， 需要將影響生物標志物獲得的如下因素進(jìn)行有效控制， 包括樣本量的大小、樣本前處理技術(shù)、疾病組和對照組的選擇、樣本檢測和分析技術(shù)等， 以免獲得假陽(yáng)性標志物或者漏掉有效的標志物信息。相對于發(fā)現階段， 驗證和確認則是決定生物標志物能否應用于臨床的關(guān)鍵。通常情況下， 生物標志物驗證的過(guò)程常常需要好幾十年， 需要對每一種可能的對照組情況， 也就是不同的數據子集來(lái)支持生物標志物的應用， 這樣復雜的過(guò)程和繁多的步驟反映了生物標志物驗證的困難， 因此有專(zhuān)家認為限定生物標志物的使用范圍有利于該生物標志物被廣泛接受及應用， 這個(gè)規定的使用范圍也可以更好地幫助設計該生物標志物的測量平臺[16].
2.2 生物標志物的特征及關(guān)鍵研究策略
生物標志物具有以下明顯特征： （1） 生物標志物的選取必須滿(mǎn)足：臨床是否可以精確、高通量測定， 能否幫助醫師監控病情， 能否增加新信息[17]; （2） 試驗計劃的確立、分析過(guò)程的質(zhì)控、復雜數據的處理以及結果評估的簡(jiǎn)化[18]; （3） 生物標志物的評價(jià)需要多次試驗、獨立樣本的驗證， 以去除其他混雜因素的影響[19].
以代謝組學(xué)為例， 通過(guò)非靶向代謝組學(xué)技術(shù)發(fā)現的一組備選生物標志物在確認及驗證過(guò)程中需要對其進(jìn)行準確定量。近年來(lái)， 液質(zhì)聯(lián)用技術(shù) （liquid chromatography tandem mass spectrometry, LC-MS） 因其專(zhuān)屬性強和靈敏度高等特點(diǎn)使其逐漸在臨床嶄露頭角， 其選擇反應監測 （selected-reaction monitoring） 或多重反應監測 （multiple reaction monitoring） 模式被認為大批量生物標志物定量的最佳選擇， 優(yōu)于其他質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)[20-21].
2.3 生物標志物研究實(shí)例
在上述研究思路指導下， 本課題組與牛津大學(xué)合作， 協(xié)力實(shí)現卡培他濱的精準化藥物治療。臨床研究表明， 結直腸癌具有高度異質(zhì)性， 使得不同疾病進(jìn)展階段或者不同患者對卡培他濱藥物治療的敏感度不同。本課題組以卡培他濱為基礎術(shù)后化療方案的結直腸癌患者為研究對象， 從藥物有效性和安全性為切入點(diǎn)， 基于代謝組學(xué)發(fā)現中心碳代謝 （central carbon metabolism） 相關(guān)路徑， 包括磷酸腺苷路徑、磷酸戊糖途徑以及三羧酸循環(huán)等， 以及氨基酸代謝與腫瘤進(jìn)展和藥物療效密切相關(guān)[22-24], 在此基礎上發(fā)現了一批小分子代謝標志物。與此同時(shí)合作放開(kāi)展的基因組學(xué)研究策略則開(kāi)發(fā)了藥物毒性和療效預測的基因生物標志物組 （Colo Predit、Colo Prog等） [25-27], 目前正開(kāi)展初步驗證工作。該項研究不僅可以完成基因、代謝物生物標志物的發(fā)現， 還可以進(jìn)一步通過(guò)生物信息學(xué)技術(shù)平臺對上述生物標志物進(jìn)行合理、有效整合， 未來(lái)還可以納入基于蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)發(fā)現的生物標志物， 形成標志物體系， 從基因-蛋白質(zhì)-代謝物系統水平闡明藥物發(fā)揮不同效應的作用原理。由此我們可以根據患者標志物的不同表征水平優(yōu)化患者治療藥物選擇方案以及確認毒副作用預測指標， 助力于卡培他濱精準化治療方案， 避免低危患者過(guò)度化療和高危患者治療不足。
3 體內過(guò)程監測技術(shù)在精準化藥物治療中的應用探索
3.1 體內過(guò)程監測技術(shù)的優(yōu)勢和意義
治療藥物監測 （therapeutic drug monitoring, TDM） 是指通過(guò)分析測定生物樣本中藥物濃度來(lái)設計符合每個(gè)患者特點(diǎn)的個(gè)體化給藥方案， 達到提高藥物療效的目的。但是， 常規的TDM方案一般只對發(fā)揮藥效的藥物原型進(jìn)行檢測， 但此種情況下往往忽略了可能具有活性或者毒性的藥物代謝產(chǎn)物在體內的暴露量， 以及合并用藥可能引起的藥物相互作用， 此時(shí)需要將TDM所監測的對象范疇擴大， 將藥物代謝產(chǎn)物、聯(lián)用藥物納入分析。其次， 由于精準醫療需要為患者制定量身設計的給藥方案， 群體藥代動(dòng)力學(xué) （population pharmacokinetics） 可以根據患者個(gè)體差異， 考察患者群體中藥物濃度的決定因素[28], 制定個(gè)體化給藥劑量， 繼而與臨床效應的相關(guān)性展開(kāi)研究獲得影響藥物作用的關(guān)鍵臨床特征， 達到精準醫療目的。
3.2 體內過(guò)程監測技術(shù)的應用實(shí)例
目前免疫分析試劑盒仍然是臨床廣泛應用的TDM方法， 只能適應小樣本的少量標志物定量需求， 且有著(zhù)交叉反應、可檢測目標化合物數量少的劣勢[29].如前所述， 由于LC-MS高通量、高靈敏度、特異性和準確性高、低檢測限、樣本用量少且前處理簡(jiǎn)單、檢測速度快等優(yōu)勢， 近年來(lái)LC-MS已經(jīng)成為了臨床樣本檢測的主力軍， 將其為T(mén)DM服務(wù)無(wú)疑能夠很好的滿(mǎn)足分析檢測的需求[30].我院在建立十一種抗腫瘤藥物的血藥濃度監測技術(shù)的基礎上[31,32], 進(jìn)一步開(kāi)展高劑量甲氨蝶呤個(gè)體化給藥模式的研究。針對臨床患者使用高劑量甲氨蝶呤后出現甲氨蝶呤排泄延遲、肝毒性等一系列不良反應， 而臨床共識僅限于堿化、水化、監測甲氨蝶呤48 h和72 h血藥濃度， 并根據結果調整亞葉酸鈣解救劑量和頻次， 除了精簡(jiǎn)聯(lián)合用藥和糾正低蛋白血癥等常規藥學(xué)監護外， 建立了原型和重要代謝產(chǎn)物7-羥基甲氨蝶呤的LC-MS檢測方法， 目前已應用于臨床大樣本的定量分析， 初步確認7-羥基甲氨蝶呤與患者出現肝毒性的高度相關(guān)性， 并為臨床治療窗的確認和給藥方案的及時(shí)調整提供技術(shù)支持[33-34].
4 機遇與挑戰
精準化藥物治療是標準化和個(gè)體化統一的醫療模式， 是未來(lái)藥物治療模式的必然發(fā)展方向。但我們在探索實(shí)踐中發(fā)現， 有以下幾方面精準化藥物治療發(fā)展所亟待解決的問(wèn)題。
第一， 個(gè)人信息隱私保護。精準化藥物治療的個(gè)體化特征非常明顯， 基因組、代謝組的信息采集均會(huì )涉及患者的個(gè)人隱私。因此， 在患者醫療信息記錄和電子病歷系統的共享和處理過(guò)程中， 數據的隱私保護就顯得尤為重要。這不僅需要跨學(xué)科、跨領(lǐng)域的研究者與醫護人員的達成共識， 更需要政府、個(gè)人、家庭、企業(yè)和研究團體的意識提高[35].
第二， 大數據平臺建設。高通量的研究數據、患者臨床信息和臨床樣本的管理需要專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員構建精準的醫療數據網(wǎng)絡(luò )。不同地區的生物樣本庫可以通過(guò)科研規劃帶動(dòng)生物樣本庫資源的共享， 促進(jìn)資源整合。
第三， 檢測技術(shù)規范化建設。藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測技術(shù)以及藥物原型和代謝產(chǎn)物的LC-MS檢測技術(shù)的應用， 需要根據中國合格評定國家認可委員會(huì ) （China National Accreditation Service for Conformity Assessment） 認可準則、認可規則的要求， 建立標準化、具有質(zhì)量保證體系的檢測實(shí)驗室。
第四， 高素質(zhì)檢測分析人員。檢測分析人員需要時(shí)刻關(guān)注相關(guān)疾病診療指南的更新， 并在結果報告上附上相關(guān)內容用以指導臨床診療， 這對人員的綜合素質(zhì)提出了很高要求。建議應該由具備臨床醫學(xué)、檢驗醫學(xué)、病理學(xué)、藥學(xué)、遺傳學(xué)等相關(guān)專(zhuān)業(yè)背景的人員來(lái)開(kāi)展檢測分析[36].
目前， 以基因檢測、群體藥動(dòng)學(xué)、血藥濃度監測為主要技術(shù)手段的精準藥學(xué)服務(wù)已在各大醫院常規開(kāi)展并顯現出巨大的發(fā)展潛力[37].目前國內各大醫院致力于建立起具有臨床特色的臨床藥學(xué)技術(shù)體系， 精準化藥學(xué)服務(wù)風(fēng)生水起。然而個(gè)體化藥物治療臨床系并非一蹴而就之舉， 我院藥材科在近年來(lái)的探索過(guò)程中發(fā)現并總結了幾點(diǎn)制約因素。首先， 例如機體是一個(gè)高度組織化的復雜系統， 基因檢測、血藥濃度監測、群體藥動(dòng)學(xué)結果尚不能完全解釋疾病治療過(guò)程中的整體生物學(xué)行為， 仍有待進(jìn)一步分析與探討[37].其次， 雖然精準化藥物治療給臨床藥學(xué)的發(fā)展帶來(lái)了機遇與挑戰， 但是必然要求臨床藥師們具備全科知識技能， 以及具有勇于發(fā)現問(wèn)題、解決問(wèn)題的能力和決心。最后， 以精準化藥物治療為目標而建立的臨床藥物技術(shù)體系不應該只僅限于科研課題的申請和開(kāi)展， 更需要回歸臨床、為臨床提供藥學(xué)服務(wù)。只有克服上述技術(shù)與人員瓶頸， 把握“服務(wù)臨床”這一航向， 才能夠實(shí)現“精準藥學(xué)體系”更穩更快發(fā)展。
總而言之， 精準醫療彌補了當今“反復摸索 （trial and error） ”的藥物治療模式， 通過(guò)精準診斷達到“量體裁衣 （fit for purpose） ”精準化藥物治療的目的。作為參與藥物治療的核心醫學(xué)工作者， 希望在深化上述應用手段和方法的基礎上， 繼續加大探索實(shí)踐力度， 努力構建目標鮮明、技術(shù)領(lǐng)先的臨床藥學(xué)技術(shù)體系， 推動(dòng)精準化藥物治療更加快速的發(fā)展， 為廣大醫務(wù)工作者及患者提供更好的藥物治療方案。
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