摘要：心房顫動(dòng)是常見(jiàn)的心律失常疾病，持續48 h即可形成血栓，血栓脫落可導致動(dòng)脈栓塞，其中90%是缺血性腦卒中，而慢性腎臟疾病可進(jìn)一步增加房顫患者的卒中和出血風(fēng)險。因此，在伴有慢性腎臟疾病的非瓣膜性房顫患者中的抗凝尤為重要。華法林用于腎功能不全的房顫患者雖可減少血栓栓塞的發(fā)生率，但是隨著(zhù)腎功能的惡化，華法林可增加出血的風(fēng)險，且維持INR在目標范圍的時(shí)間非常困難。與華法林相比，新型口服抗凝藥物能顯著(zhù)地降低卒中、顱內出血和死亡風(fēng)險。然而新型口服抗凝藥物在輕度、中度、重度，甚至血液透析房顫患者的應用仍存在爭議。本文就近幾年國內外對新型口服抗凝藥在伴有慢性腎臟疾病的非瓣膜性房顫患者中抗凝的療效和安全性的最新研究成果進(jìn)行綜述，為臨床合理用藥提供參考。
關(guān)鍵詞：心房顫動(dòng)； 腎功能不全； 新型口服抗凝藥； 達比加群酯； 利伐沙班； 阿哌沙班； 依度沙班；
非瓣膜性房顫是腦卒中的獨立危險因素，流行病學(xué)統計非瓣膜性房顫引起腦卒中的發(fā)生率是對照組的5.6倍，每年栓塞事件的發(fā)生率約為5%,是非房顫患者的2~7倍，且房顫相關(guān)的卒中致殘和致死率更高[1-3].慢性腎臟疾病同樣作為一個(gè)主要的心血管疾病發(fā)生和死亡的獨立危險因素，常伴有嚴重、血管內皮功能減退、血小板激活等，易形成血栓[4],導致慢性腎功能不全發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險高于常規人群[5].慢性腎臟疾病可以增加房顫事件的發(fā)生率，同樣房顫也可以加速慢性腎臟疾病的進(jìn)程。因此，伴有慢性腎臟疾病的非瓣膜性房顫患者缺血性腦卒中的發(fā)生率更高。Nakagawa等[6]研究表明GFR<60 mL?min-1的房顫患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險是正常腎功能房顫者的11倍。所以對于有慢性腎臟疾病的非瓣膜性房顫患者而言，預防腦卒中的發(fā)生顯得尤為重要。口服抗凝藥是預防房顫發(fā)生腦卒中最有效的方法，包括華法林和新型口服抗凝藥物（達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班）。華法林是預防腦卒中最主要的藥物，但是其起效慢、出血風(fēng)險高、可與多種藥物和食物相互作用、代謝基因多態(tài)性、治療窗窄，需要頻繁監測INR和調整劑量等缺點(diǎn)限制了其使用率。新型口服抗凝藥物的出現克服了傳統口服抗凝藥的弊端，目前正逐漸取代華法林的地位，但是該類(lèi)藥物均經(jīng)過(guò)腎臟代謝，腎功能不全使藥物在體內蓄積導致出血風(fēng)險增加，且目前國內又缺乏特異性拮抗劑。所以在輕度、中度、重度腎功能不全，甚至血液透析患者的應用仍存在爭議。現將新型口服抗凝藥在伴有慢性腎臟疾病的非瓣膜性房顫患者中抗凝的療效和安全性的最新研究成果進(jìn)行綜述。
1.達比加群酯
達比加群酯是第一個(gè)被FDA批準用于房顫患者腦卒中預防的新型口服抗凝藥。達比加群酯為前體藥物，口服后轉化為活性代謝產(chǎn)物（達比加群），通過(guò)特異性阻斷凝血酶Ⅱa因子的活性，阻斷了凝血瀑布的最后步驟，起到抗凝的作用，80%通過(guò)腎臟清除。RE-LY試驗通過(guò)18 113例非瓣膜性房顫患者使用固定劑量達比加群酯和調整劑量華法林觀(guān)察卒中或全身性栓塞以及大出血的發(fā)生率，肌酐清除率（CCr）<30 mL?min-1的患者剔除。結果發(fā)現在中度腎功能不全的患者（CCr 30~50 mL?min-1）達比加群酯150 mg和110 mg組嚴重出血率相當，而達比加群酯150 mg較華法林可明顯降低腦卒中發(fā)生率，110 mg組腦卒中發(fā)生率無(wú)統計學(xué)差異[7-8].雖然RE-LY試驗證明達比加群酯運用到非瓣膜性房顫患者有效，但是僅有541人來(lái)自中國。張薇等[9]研究達比加群酯運用于不同肌酐清除率高齡非瓣膜性房顫患者療效觀(guān)察，CCr 51~70 mL?min-1 和31~50 mL?min-1組分別給予達比加群酯 110 mg bid及110 mg qd.結果發(fā)現兩組患者觀(guān)察6個(gè)月均未出現心腦血管事件及出血事件。最近，Hori等[10]報道了在RE-LY試驗亞洲人群亞組分析中，與華法林相比，腎功能不全的亞洲患者應用達比加群酯抗凝，在大出血事件上并沒(méi)有展示出有效性和安全性。因此，推薦達比加群酯150 mg適用于既往有腦卒中史、高的CHADS2評分、腎功能良好的亞洲人群，而110 mg則在輕度CCr降低的房顫患者更安全。Hidehira[11]通過(guò)隨機對照試驗也證明低劑量的達比加群酯（110 mg）在輕度腎功能不全的患者中更加適合日本房顫患者。
2010年美國FDA批準達比加群酯（75 mg bid）用于重度腎功能不全（CCr 15~30 mL ? min-1）的房顫患者的抗凝。然而，-75 mg給藥方式并沒(méi)有隨機對照試驗支持，而是根據藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)數據模型得出來(lái)的[12],因此有文獻報道應避免這種給藥方式[13].Joachim等[14]也通過(guò)實(shí)驗得出相似的結論，該課題組設計了在不同水平的腎功能單次給予150 mg達比加群酯，觀(guān)察其藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)。結果發(fā)現輕度（CCr 50~80 mL?min-1）、中度（CCr 30~50 mL?min-1）和重度（CCr <30 mL?min-1）腎功能不全患者應用達比加群酯的AUC分別是正常腎功能者的1.5、3.2和6.3倍，且隨著(zhù)腎功能的惡化，達比加群酯的清除率逐漸下降，半衰期逐漸延長(cháng)。因此建議該藥用于中度腎功能不全者應減量，且避免用于重度腎功能不全者。針對于終末期腎功能衰竭和透析的非房顫患者，達比加群酯可通過(guò)透析血藥濃度下降50%~60%,抗凝活性也隨著(zhù)血藥濃度的下降而降低[15],因此當出現達比加群酯導致的嚴重出血，透析是一種有效的方法。但是目前尚無(wú)證據表明達比加群酯運用于終末期腎功能衰竭和透析患者的獲益高于風(fēng)險，還需大型隨機對照試驗去進(jìn)一步驗證。
2.利伐沙班
利伐沙班是Xa因子抑制劑，對游離和結合的Xa因子均有高度選擇性和競爭性，36%通過(guò)腎臟清除，其余的通過(guò)肝臟代謝成無(wú)活性成分。ROCKET-AF是利伐沙班的III期臨床研究[16],納入14264例非瓣膜性房顫患者，比較利伐沙班與華法林在腦卒中或非中樞神經(jīng)系統全身性栓塞事件為終點(diǎn)事件的年發(fā)生率，給予利伐沙班20 mg qd（CCr≥50 mL?min-1）或15 mg qd（30 mL?min-1≤CCr<50 mL?min-1），但是CCr<30 mL?min-1的患者剔除。結果發(fā)現對于中度腎功能不全的患者，利伐沙班組卒中和血栓栓塞發(fā)生率較華法林組低，對于CCr≥50 mL?min-1的患者，也得到的同樣的結論，同時(shí)也發(fā)現利伐沙班組顱內出血和致命性出血的發(fā)生率顯著(zhù)降低[17].但是Kubitza等[18]研究表明，對于CCr均值43 mL?min-1的患者，給予利伐沙班10 mg qd發(fā)現藥物暴露量增加52%且Cmax增加26%.因此建議對于中度腎功能不全患者，利伐沙班的劑量可能比ROCKET-AF推薦的15 mg qd劑量要低。但是Kubitza的結論是通過(guò)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)得出來(lái)的，ROCKET-AF試驗腎功能不全的亞組分析并沒(méi)有得到驗證。因此FDA和《利伐沙班臨床應用中國專(zhuān)家建議》[19]均推薦對于輕度腎功能不全患者（50 mL?min-1≤CCr<80 mL?min-1）患者，利伐沙班20 mg qd且每年需復查腎功能；對于中度腎功能不全（15 mL?min-1≤CCr<50 mL?min-1）患者，利伐沙班15 mg qd且每半年或每3個(gè)月需復查腎功能。
雖然國內外指南均不推薦利伐沙班用于CCr<15 mL?min-1和血液透析的房顫患者，但是De Vriese等[20]對18例透析患者連續7天使用利伐沙班10 mg qd的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究，10 mg qd透析患者組藥物暴露量與20 mg qd健康志愿者組相似，同時(shí)也發(fā)現利伐沙班不能通過(guò)透析而消除。Caldeira等[21]也通過(guò)Mate分析得出相似的結論。因此，利伐沙班在CCr<15 mL?min-1和血液透析的房顫患者的安全性和有效性研究需要進(jìn)一步被臨床試驗證實(shí)。
3、阿哌沙班
阿哌沙班也是Xa因子抑制劑，約27%通過(guò)腎清除。ARISTOTLE研究[22]是阿哌沙班在減少房顫患者腦卒中和血栓事件與華法林對比的一項大型隨機臨床試驗。阿哌沙班組給予5 mg bid,若年齡>80歲，體重<60 kg,肌酐>133 mmol ?L-1則2.5 mg bid,而CCr<25 mL ? min-1、肌酐>2.5 mg ?dL-1或血液透析的患者剔除。結果發(fā)現與華法林相比，阿哌沙班組可顯著(zhù)性降低腦卒中和栓塞事件，且明顯減少出血事件的發(fā)生。而Ziad等[23]通過(guò)對ARISTOTLE試驗進(jìn)行腎功能不全的亞組分析，發(fā)現在不同腎功能水平（CCr>80 mL?min-1,50 mL?min-1≤CCr≤80 mL?min-1,CCr<50 mL?min-1），阿哌沙班在預防腦卒中、降低死亡率等方面的安全性和有效性均明顯優(yōu)于華法林，且均有較少的大出血事件。因此2012年阿哌沙班說(shuō)明書(shū)推薦非瓣膜性房顫阿哌沙班5 mg bid,若年齡>80歲，體重<60 kg,肌酐>133 mmol ?L-1則2.5 mg bid.但是基于Wang等[24]和Chang等[25]的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)實(shí)驗分別證明，在透析或CCr<15 mL?min-1的患者，服用單劑量5 mg或10 mg阿哌沙班，并不影響其血藥濃度和抗Xa因子活性，劑量調整不需要依據腎功能水平。因此，2014年FDA通過(guò)阿哌沙班用于終末期腎功能衰竭的透析患者，5 mg bid,若年齡≥80歲或體重≤60 kg,給予2.5 mg bid,但是該治療方案并沒(méi)有被歐洲食品藥品監督管理局采納。阿哌沙班僅能被透析6.7%,因此當發(fā)生阿哌沙班導致的嚴重出血，透析并不是一種有效的方法[24].
4、依度沙班
依度沙班也是Xa因子抑制劑，約50%通過(guò)腎清除。ENGAGE AF-TIMI 48試驗[26]是對比不同劑量的依度沙班與華法林在預防房顫患者發(fā)生卒中的安全性和有效性的研究。試驗設計30 mL?min-1≤CCr<50 mL?min-1、體質(zhì)量<60 kg或使用強的P-糖蛋白抑制劑服用阿哌沙班30 mg,其余服用60 mg qd,而CCr<30 mL?min-1的患者剔除。結果發(fā)現高劑量組（60 mg qd）依度沙班組腦卒中和栓塞發(fā)生率低于華法林，而低劑量組（30 mg qd）依度沙班組的療效不劣于華法林，大出血風(fēng)險兩種劑量的依度沙班均低于華法林。亞組分析提示，在30 mL?min-1≤CCr<50 mL?min-1組中，與華法林相比，依度沙班在預防腦卒中仍保持著(zhù)非劣性，且顯著(zhù)性降低出血事件[27].有趣的是在ENGAGEAF-TIMI 48試驗亞組分析[28]發(fā)現，與華法林相比，CCr>95 mL?min-1的患者用依度沙班并沒(méi)有優(yōu)勢，考慮可能與腎功能過(guò)渡消除有關(guān)。
針對15 mL?min-1≤CCr<30 mL?min-1的房顫患者，ENGAGE AF-TIMI 48試驗將其剔除，但是Yukihiro等[29]針對該類(lèi)患者服用依度沙班15 mg qd與正常腎功能或輕度腎功能不全的患者服用30或60 mg進(jìn)行對比，經(jīng)過(guò)12周短期治療發(fā)現兩組有著(zhù)相似的出血事件。但是由于研究周期少，參與人少（93人），該試驗并沒(méi)有被認可。依度沙班僅有9%能被透析，因此當發(fā)生依度沙班導致的嚴重出血，透析不是一種有效的方法[30].
5、新型口服抗凝藥物之間的比較
目前缺少“頭對頭”新型口服抗凝藥物之間的臨床研究，尤其是腎功能不全的患者使用新型口服抗凝藥物的抉擇問(wèn)題。Giuseppe等[31]針對此問(wèn)題，設計了包括5項隨機試驗的伴有慢性腎臟疾病的房顫患者的Mate分析，發(fā)現阿哌沙班和依度沙班對于該類(lèi)患者有著(zhù)更好的凈臨床效益。另一項Mate分析[32]表明阿哌沙班與其他新型口服抗凝藥物相比，在CCr<50 mL?min-1的房顫患者，可降低大出血風(fēng)險。但是該類(lèi)研究都是事后分析，缺乏大型臨床研究，迫切需要一個(gè)隨機對照試驗對其佐證，為臨床合理用藥提供新思路。
6、總結與展望
表1總結了腎功能不全患者使用新型口服抗凝藥物劑量的推薦。綜上所述，與華法林相比，新型口服抗凝藥物在伴有輕、中度腎功能不全的房顫患者預防腦卒中、栓塞事件，降低出血比率有著(zhù)明顯的優(yōu)勢。但是針對重度腎功能不全和血液透析的患者，尚缺乏高質(zhì)量的隨機試驗證明新型口服抗凝藥物的安全性和有效性，華法林仍是該類(lèi)人群的首選。盡管如此，阿哌沙班仍可能是該類(lèi)人群的新希望。此外，目前缺乏新型口服抗凝藥物之間相互比較的臨床研究，無(wú)法直接比較各種抗凝藥物之間療效的差異性。
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