關(guān)鍵詞：華法林； 瑞舒伐他汀鈣； 凝血功能異常； 藥物不良事件；

　　

　　1臨床資料

　　

　　患者， 女， 主因“發(fā)作性頭暈2天”入院。患者于2天前無(wú)明顯誘因出現頭暈， 表現為頭部悶重感， 癥狀呈發(fā)作性， 體位改變時(shí)明顯， 伴有惡心， 無(wú)嘔吐無(wú)視物旋轉及視物成雙、無(wú)耳鳴及聽(tīng)力減退。既往史：二尖瓣置換術(shù)后12年， 長(cháng)期口服華法林。INR在1.4--3.0之間波動(dòng)。否認高血壓、糖尿病史。初步診斷：1、良性位置性眩暈， 2、二尖瓣置換術(shù)后。

　　

　　入院化驗提示：低密度脂蛋白 （LDL-C） 2.43mmol/L, 國際標準化比值 （INR） 2.11.予完善相關(guān)檢查， 排除病因， 擇日行手法復位。目前給予華法林鈉片2.25mg, 口服， qd抗凝治療。第2日頸動(dòng)脈超聲提示：雙側頸動(dòng)脈內膜增厚伴雙側斑塊形成。經(jīng)綜合評估后， 加用瑞舒伐他汀鈣片10mg, 口服， qn降脂固斑。第4日行手法復位， 頭暈較前明顯改善。第6日復查INR為4.12, 無(wú)出血點(diǎn)、無(wú)血尿、未見(jiàn)黑便， 遂停用華法林。臨床藥師考慮INR異常增高可能與遺傳因素或藥源性因素相關(guān)， 建議治療上增加華法林基因檢測， 同時(shí)將瑞舒伐他汀鈣片10mg qn調整為阿托伐他汀鈣片20 mg qn, 醫師采納。連續復測INR指標 （第7、8日） 直至降為2.56, 第9日華法林基因檢測回示：CYP2C9*1/*1 （1075 AA） 、VKORC1-1639GA基因型， 根據IWPC[1]公式計算出華法林使用劑量為3 mg qd, 遂啟用華法林3 mg qd.第12日復測INR為2.34.患者出院后， 回訪(fǎng)近2個(gè)月抗凝情況， INR波動(dòng)在1.92--2.64之間， 抗凝治療基本達標。

　　

　　2討論

　　

　　本患者在住院期間出現INR異常增高， 首先排除疾病因素。因整個(gè)病程中未見(jiàn)該患者有影響華法林作用的常見(jiàn)疾病， 如甲狀腺功能亢進(jìn)、長(cháng)期腹瀉、發(fā)熱等。其次， 曾考慮INR指標異常與遺傳因素存在相關(guān)性， 但基因檢測結果為：CYP2C9*1/*1 （1075 AA） 野生型、VKORC1-1639GA雜合突變型。CYP2C9*1/*1 （1075 AA） 野生型為華法林強代謝酶， 與CYP2C9*2和CYP2C9*3突變型相比， 野生型所需要華法林劑量分別提高17-19%[2]和33-37%[3].VKORC1-1639GA雜合突變型會(huì )使VKOR活性增強， 進(jìn)而導致華法林抗凝減弱[4], 需增加劑量以提高抗凝作用。本患者在出現INR升高的情況下， 將華法林劑量由2.25mg增加為3mg后凝血指標未出現異常。說(shuō)明INR升高與遺傳因素關(guān)聯(lián)性較小。故考慮藥物性因素， 本患者既往行瓣膜置換術(shù)， 長(cháng)期口服華法林， 入院時(shí)INR2.11, 與瑞舒伐他汀鈣聯(lián)合治療4天出現INR4.12, 將瑞舒伐他汀鈣片調整為阿托伐他汀后未出現INR異常增高現象， Naranjo評分[5]為8分， 關(guān)聯(lián)性評價(jià)為很可能， 考慮華法林與瑞舒伐他汀聯(lián)用導致INR異常增高。

　　

　　華法林由S型和R型異構體組成， S型主要通過(guò)CYP2C9酶代謝， 而R型主要通過(guò)CYP3A4酶代謝， 其中S型華法林是R型華法林抗凝作用的5倍。瑞舒伐他汀鈣是親水性的他汀藥物， 作用強度高、時(shí)間長(cháng)， 在心腦血管疾病中， 強化他汀降脂、穩定斑塊等方面發(fā)揮著(zhù)重要作用。10%經(jīng)CYP2C9酶代謝， 90%以原形經(jīng)糞便排泄。據相關(guān)文獻報道[6-7], 華法林與瑞舒伐他汀鈣聯(lián)合應用會(huì )使INR增高。文獻指出[8], 開(kāi)始給予瑞舒伐他汀鈣劑量越大， INR增高越明顯， 呈劑量依賴(lài)性。若長(cháng)期服用， 無(wú)論給予10mg或40mg瑞舒伐他汀鈣， 均使INR升到4以上。停用瑞舒伐他汀鈣2-5天后， INR可恢復到原有范圍內。

　　

　　華法林與瑞舒伐他汀鈣聯(lián)合應用， 導致INR異常升高的確切機制目前尚不清楚。雖起主要抗凝作用的S型華法林與瑞舒伐他汀鈣均經(jīng)CYP2C9酶代謝， 但瑞舒伐他汀鈣對CYP2C9酶僅產(chǎn)生10%抑制作用， 研究發(fā)現[8-10]:兩者聯(lián)合應用時(shí)， R型華法林AUC （0-t） 與S型華法林AUC （0-t） 幾乎沒(méi)有變化， 表明華法林與瑞舒伐他汀鈣聯(lián)合應用導致INR異常與CYP無(wú)關(guān)。部分學(xué)者認為[8-9]:導致兩者聯(lián)用后出現INR異常增高原因為， 瑞舒伐他汀鈣和華法林均具有蛋白結合率高的特點(diǎn) （瑞舒伐他汀鈣88%, 華法林99%） , 兩者聯(lián)合應用時(shí)， 瑞舒伐他汀鈣會(huì )抑制華法林與蛋白結合， 導致血漿中游離的華法林濃度增加， 使抗凝作用增強， 甚至增加胃腸道出血的風(fēng)險[10].

　　

　　在臨床實(shí)踐中， 瑞舒伐他汀鈣與華法林聯(lián)用現象較為普遍， 但兩者聯(lián)用后一旦出現INR異常增高應如何調整治療方案。相關(guān)文獻[11-12]指出：辛伐他汀、氟伐他汀和普伐他汀均可增強華法林的抗凝作用， 但阿托伐他汀鈣與華法林的相互作用較小。因此， 當華法林與他汀類(lèi)降脂藥物聯(lián)合應用時(shí)， 建議盡量選擇影響相對較小的阿托伐他汀鈣。通過(guò)本文也發(fā)現， 在INR異常增高的情況下， 將瑞舒伐他汀鈣調整為阿托伐他汀鈣， 未發(fā)現INR異常波動(dòng)現象。也進(jìn)一步說(shuō)明該藥物與華法林的相互作用較小， 這一治療方案值得臨床推薦。

　　

　　本文提示瑞舒伐他汀鈣與華法林聯(lián)合使用可能會(huì )導致INR異常增高。今后在臨床實(shí)踐中， 如果發(fā)現這兩種藥物聯(lián)用時(shí)應密切監測INR, 或者將瑞舒伐他汀鈣調整為阿托伐他汀鈣， 以確保用藥的安全性。

　　

　　參考文獻

　　

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