摘 要 一例老年女性肺癌患者伴咯血，考慮到該患者的肺癌及房顫病史，靜脈使用止血藥物有血栓形成風(fēng)險，因此在藥師的建議和監護下，該患者采用了蛇毒血凝酶霧化吸入治療，結果咯血明顯減少，且未發(fā)生血栓形成等不良事件。
　　
　　關(guān)鍵詞 蛇毒血凝酶 霧化吸入 咯血 血栓風(fēng)險
　　
　　1 病史摘要
　　
　　1.1 入院錄
　　
　　患者，女，87歲。咳嗽咳痰十余年，4個(gè)月前無(wú)明顯誘因下出現陣發(fā)性咳嗽，咳少量黃白色黏痰，伴活動(dòng)后氣急。近2個(gè)月出現痰中帶血，入外院診治。血腫瘤指標CEA、CA125、CA153、CA199等均升高明顯。查胸部增強CT:左肺上葉舌段、左肺下葉阻塞性炎癥、阻塞性肺不張、左肺小結節，右肺多發(fā)小結節，不除外左肺中央型肺癌伴阻塞性肺炎，雙肺轉移性病變可能；右下肺支氣管擴張；兩側胸膜增厚伴包裹性胸腔積液，右上胸膜結節，少量心包積液。患者家屬拒絕支氣管鏡檢查。經(jīng)BiPAP無(wú)創(chuàng )輔助通氣、抗感染、化痰平喘、擴血管、利尿等治療后好轉出院。自服吉非替尼250 mg qd治療2個(gè)月。近1周自覺(jué)咳嗽、氣急加重，痰中帶血，以暗紅色痰血為主。伴乏力，偶有心悸，雙下肢輕度凹陷性浮腫，無(wú)胸痛，無(wú)盜汗，無(wú)夜間呼吸困難。口服化痰止咳藥物效果不佳。此次入院為求進(jìn)一步診治。
　　
　　患者既往發(fā)現“慢性支氣管炎、支氣管擴張”10年余，“高血壓、房顫、心功能不全”病史10年余，長(cháng)期服用“纈沙坦、阿司匹林、美托洛爾、呋塞米、螺內酯”.因咯血，停用阿司匹林1月。無(wú)食物藥物過(guò)敏史。
　　
　　入院診斷：肺占位性病變；肺部感染；心房顫動(dòng)；高血壓病；慢性支氣管炎；支氣管擴張癥；心功能不全。
　　
　　出院診斷：左肺腺癌；肺部感染；心房顫動(dòng)；高血壓病；慢性支氣管炎；支氣管擴張癥；心功能不全。
　　
　　1.2 診療經(jīng)過(guò)
　　
　　患者2月9日入我院，醫師給予頭孢美唑靜脈滴注抗感染、氨溴索靜脈滴注化痰，維持纈沙坦、美托洛爾、呋塞米、螺內酯降血壓、保護心臟，并重新啟用阿司匹林抗血小板預防心腦血管事件。醫生接受藥師建議，用蛇毒血凝酶霧化吸入治療咯血。此時(shí)血紅蛋白為98 g/L.至2月14日仍有少量痰血，痰涂片見(jiàn)少量異型細胞，傾向于腺癌。因此疑診為左肺腺癌。2月15日痰血次數明顯減少，但患者血紅蛋白繼續下降，為89 g/L,并出現腹瀉。2月16日查糞隱血陽(yáng)性，遂啟用蘭索拉唑靜脈滴注護胃，藥師建議停用阿司匹林，待咯血好轉考慮使用華法林預防房顫導致的血栓，醫師未采納，換成氯吡格雷50 mg,qd口服。至2月22日，患者痰血好轉，偶有痰中帶血，但血紅蛋白仍跌至80 g/L,2月24日患者偶有痰中帶血，糞隱血陰性，血紅蛋白回升至83 g/L,予以出院。
　　
　　2 討論
　　
　　2.1 全身用止血藥治療咯血與患者高凝情況有矛盾
　　
　　患者咯血頻繁，血紅蛋白下降，嚴重影響生活質(zhì)量，需用止血藥物治療，但是患者又有房顫和高度疑似肺癌兩項重要的血栓形成風(fēng)險因素。房顫易造成腦動(dòng)脈血栓栓塞，是腦卒中的獨立危險因素，且風(fēng)險是非房顫者的5倍[1].流行病學(xué)數據還表明肺癌患者患靜脈血栓的風(fēng)險是普通人的20倍，并且腺癌比鱗癌風(fēng)險更高[2].因此，該患者是動(dòng)靜脈血栓形成的高危人群。目前用于咯血的藥物中，垂體后葉素一般用于大咯血，全身不良反應多，本案患者高血壓、心功能不全，不宜使用。而氨甲苯酸是抗纖溶藥物，須靜脈使用，對于房顫患者 ,血栓形成后如果纖溶抑制，容易導致腦栓塞，也不宜應用。酚磺乙胺能增強血小板聚集性和粘附性，與患者使用的阿司匹林有矛盾。
　　
　　而蛇毒血凝酶是凍干蛇毒中提取分離得到的血凝酶，說(shuō)明書(shū)中提及可以用來(lái)局部給藥，其中含有類(lèi)凝血酶和類(lèi)凝血激酶，能活化因子Ⅴ、Ⅶ和Ⅷ，并刺激血小板的凝集；類(lèi)凝血激酶在血小板因子Ⅲ存在下，可促使凝血酶原變成凝血酶，也可活化因子Ⅴ，并影響因子Ⅹ。有研究認為該藥在血管損傷后達到初期止血效應，但不打破凝血纖溶平衡，因而不會(huì )在正常血管內形成血栓[3].
　　
　　然而仍有一篇文獻[4]報道了一例老年女性行腸鏡下結腸息肉治療術(shù)后，靜脈給予了蛇毒血凝酶1單位，iv,q8h.由于患者有多項血栓形成的危險因素，用藥7 d后發(fā)生深靜脈血栓。而本案患者的動(dòng)靜脈血栓形成的風(fēng)險比上述病例更高，因此醫師藥師一致認為靜脈使用蛇毒血凝酶有較高的血栓栓塞風(fēng)險，應避免全身用藥，而改為霧化吸入。
　　
　　2.2 霧化吸入蛇毒血凝酶的依據與療效
　　
　　霧化吸入藥物，是將藥液形成氣溶膠的液體微滴或固體微粒，通過(guò)吸入沉積于呼吸道和肺泡靶器官，具有無(wú)創(chuàng )、作用迅速、全身副作用少的特點(diǎn)。霧化吸入蛇毒血凝酶直接作用于肺部血管破損處，以求避免全身血栓風(fēng)險和提高局部止血療效。而說(shuō)明書(shū)（商品名邦亭）用法用量中提到可以局部用藥，但未說(shuō)明可否霧化使用及其方法。藥師通過(guò)查閱文獻發(fā)現，國內多項臨床試驗進(jìn)行了蛇毒血凝酶霧化吸入與靜脈滴注的療效比較[5-8],參與研究的患者有肺癌、肺結核、支氣管擴張等，用量為0.5~2單位，溶于2~10 ml生理鹽水中，驅動(dòng)氧流量為3~5 L/min,每天2次霧化吸入。皆發(fā)現霧化吸入的總有效率大于靜脈滴注，且不良反應發(fā)生率低。因此最后決定將白眉蛇毒血凝酶0.5 單位加入2 ml生理鹽水中霧化吸入，一天2次，驅動(dòng)氧流量為4 L/min.同時(shí)藥師做好監護工作：①一些藥物中有酚、亞硫酸鹽作為防腐劑，可誘發(fā)支氣管哮喘[9],本藥品說(shuō)明書(shū)中所列輔料中并沒(méi)有這些物質(zhì)，但仍要注意患者吸藥時(shí)有無(wú)喘息、氣促、胸悶等表現；②藥液直接接觸支氣管黏膜，可能發(fā)生咳嗽、氣喘等反射，若反應劇烈應暫停霧化，待分泌物排出后可重新開(kāi)始霧化，避免劇烈咳嗽引發(fā)咯血加重；③注意凝血團塊阻塞呼吸道引發(fā)窒息的危險，患者若有突發(fā)呼吸困難、口唇紫紺或聽(tīng)診兩側呼吸音不對稱(chēng)時(shí)，應立即停止霧化，同時(shí)予以吸痰、輕拍背部以利血塊或痰液的排出[6].
　　
　　2.3 消化道隱性失血
　　
　　蛇毒血凝酶霧化吸入治療7 d后，患者痰血減少，但血紅蛋白仍在下降。經(jīng)查，患者腹瀉、糞隱血陽(yáng)性，因此認為是消化道失血所致。藥師認為以藥物阿司匹林關(guān)系最大，建議停用阿司匹林，加用質(zhì)子泵抑制劑，并且在咯血得到有效控制后，改用華法林預防血栓栓塞。因為停用阿司匹林有利于控制咯血；并且另有文獻[10]比較了華法林、阿司匹林、安慰劑對房顫患者 預防血栓的作用，發(fā)現華法林組的血栓事件和因血管事件的死亡率顯著(zhù)低于阿司匹林組和安慰劑組，且后兩者相差不大。此外，對于高齡房顫患者 ,在預防栓塞事件上，相對于阿司匹林，數據也更支持華法林抗凝治療[11].因此在預防血栓的作用上，藥師也認為可以停用阿司匹林，并且只要沒(méi)有禁忌證和患者 因不方便而拒絕，應該選擇華法林。不過(guò)醫師選用了氯吡格雷50 mg替代阿司匹林。換藥后藥師繼續監護胃腸道的不良反應和咯血情況。至2月24日出院前糞隱血陰性，血紅蛋白回升至83 g/L,可見(jiàn)消化道出血好轉，同時(shí)咯血頻率也降低為偶有痰中帶血，給予出院。
　　
　　3 小結與體會(huì )
　　
　　臨床上經(jīng)常會(huì )遇到出血和血栓的矛盾，在本案例中我們對患者的個(gè)體化情況進(jìn)行了評估權衡，充分認識止血的必要性和全身用止血藥的風(fēng)險，故選擇了局部霧化吸入用藥來(lái)處理矛盾。在用藥過(guò)程中仔細監護，才使得出血和血栓的平衡得以維持。

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